伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵 治愈有望,沉默HIV病毒储存库新进展!

研究开发了一个双报告HIV-1感染的Jurkat T细胞系统1dsGFP EF1a-dsBFP。

filgotinib作为一个经FDA批准的老药,这次在沉默HIV储藏库的研究中有新进展,在未来的HIV治疗中可能成为优先的备选项。

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图4.HIV-1抑制剂对T细胞活化及CD4细胞增殖的影响

图2.用HIV-1抑制剂治疗的双色HIV-1感染Jurkat克隆的剂量反应曲线和存活率测量。

图3.HIV-1抑制剂可降低不同水平的剪接和未剪接的HIV-1

总结:

研究发现:

原标题:治愈有望,沉默HIV病毒储存库新进展!

Ho Ya-Chi在JCI报道了一种小分子化合物可以抑制HIV储藏库再次激活,并且缓解HIV感染引起的免疫紊乱和慢性炎症。

考虑到全身给药的可行性和临床不良反应,我们将重点放在JAK抑制剂filgotinib上,为了研究filgotinib是否通过不同的机制抑制HIV-1的转录,研究使用了两种已知的抑制HIV-1转录的药物(DNA螺旋酶抑制剂螺内酯和IMPDH抑制剂霉酚酸(NCT03262441))作为阳性对照。这四种药物(filgotinib、ruxolitinib、螺内酯和霉酚酸)对EF1α-dsBFP表达的抑制作用最小(<0.5标准差),细胞毒性最小(>80%细胞活性)。尽管PMA/ionomycin在体外分别受到1.0logs、0.6logs、1.5logs和0.4logs的攻击(p<0.05),但filgotinib、ruxolitinib、螺内酯和霉酚酸显著抑制细胞相关的HIV-1RNA表达。

图1.筛选出的HIV-1抑制剂

新型的JAK通路抑制剂filgotinib可以抑制HIV-1剪接,从而使HIV无法从储藏库中激活。

诱导HIV储藏库进入深度沉默状态从而无法再激活,是一种可行的治愈HIV方法。

为了测试HIV-1抑制剂是否抑制HIV-1感染细胞的增殖,研究使用细胞示踪染色跟踪CD3/CD28刺激下的细胞增殖。霉酚酸抑制CD4 T细胞的增殖(<1%)伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,JAK抑制剂filgotinib对CD4 T细胞的增殖(约49%)有一定的抑制作用。

研究用CD3/CD28刺激病毒抑制的HIV-1感染者的CD4 T细胞4天伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,以诱导T细胞活化和细胞增殖。培养物中添加了ART(替诺福韦和恩福韦肽)伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,以防止新一轮感染。细胞分别用DMSO、filgotinib、ruxolitinib、螺内酯或霉酚酸处理4天。研究发现JAK抑制剂filgotinib和ruxolitinib以及免疫调节剂霉酚酸抑制T细胞活化(通过CD25表达测定)和PD1表达伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,而螺内酯则没有。

总之伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,研究发现伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,无论是在细胞系模型中伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,还是在病毒抑制的HIV-1感染者的CD4 T细胞中伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,filgotinib和螺内酯对HIV-1表达的抑制作用更为显著。

结果:

filgotinib可以较特异抑制剪切后的HIV-1 RNA转录、抑制HIV整合时驱动的癌基因激活;调控T细胞激活伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,并减少HIV感染细胞的复制。

研究从1430种FDA批准的小分子药物中伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,研究确定了11种抑制HIV-1转录的细胞途径和16种假定的HIV-1抑制剂。还确定了FDA批准的药物伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,这些药物可以靶向已知的影响HIV-1转录的途径。重要的是伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,研究确定了以前不知道的影响HIV-1转录的药物和细胞途径。

研究发现8种药物(filgotinib、地高辛、左旋西孟旦、硫铁矿锌、伊立替康、丝裂霉素C、霉酚酸和螺内酯)抑制HIV-1-dsGFP的表达伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,而不影响两个附加细胞系的EF1α-dsBFP表达和细胞活力。

尽管抗逆转录病毒治疗(ART)方案对HIV病毒有效伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,但HIV-1仍然存在于潜在的储存库中伊人成长网免费 在线播放先锋骑兵,这是治愈HIV-1的主要障碍。治疗中断导致病毒从潜在感染细胞反弹。治疗HIV-1感染的策略之一是沉默和杀灭策略,它可以逆转HIV-1的潜伏期,暴露HIV-1感染的细胞进行免疫清除。

与未剪接的HIV-1rna表达相比,filgotinib对HIV-1rna剪接表达的抑制更为显著,这表明filgotinib具有剪接抑制剂的作用。研究结果表明,filgotinib可能作为剪接抑制剂在HIV-1rna处理的基因中诱导内含子保留。

总的来说,研究发现filgotinib在转录水平和活化标记物的表面蛋白表达上都抑制T细胞活化。

为了防止全身毒性,一种理想的潜伏逆转剂应该逆转HIV-1潜伏,而不引起整体T细胞活化。广泛的小分子化合物库筛选已经确定了潜伏期逆转剂,它们可以在体内重新激活HIV-1。然而,虽然潜伏期逆转剂可以诱导HIV-1rna转录,但最近的证据表明,没有T细胞激活的潜伏期逆转不足以诱导抗原提呈和免疫清除。

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