伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画 骨质流失?新骨形成?强直性脊柱炎(AS)患者如何应对?

IL-23/IL-17 通路是重要的免疫调节通路,在炎症性疾病的发病机制中处于关键地位,与疾病进程中的骨代谢密切关联。它参与了成骨细胞和破骨细胞的分化和功能调节,介导 AS 中的全身性骨质流失以及局部新骨形成。

[18] Baraliakos X, et al. Ann Rheum Dis. 2015;74281.

IL-23/IL-17 是重要的免疫信号通路。在这条信号通路中,主要包括 IL-23、IL-23 受体(IL-23R)、信号传导及转录激活蛋白(STAT3)、蛋白酪氨酸激酶(JAK2)以及 IL-17 等。IL-23 与表达 IL- 23R 的细胞特异性结合后,通过激活 JAK2、STAT3 等信号分子,作用于下游靶基因,促进 IL-17 的生成[4]。

综上,IL-23/IL-17 通路的激活确实在 AS 和 PsA 发病中具有重要的作用。其中,IL-17A 是 AS发病过程中的关键细胞因子,阻断 IL-17A 是治疗 AS 的有效方法。

然而,靶向 IL-23 的治疗方案却在 AS 的治疗中缺乏疗效:Atul Deodhar 等人的研究显示 IL- 12/IL-23p40 抑制剂乌司奴单抗在 axSpA 的治疗中无显著效果(图 4)[19];而针对 IL-23 p19 亚基的抗体Risankizumab 在一项治疗 AS 的临床 II 期试验中并没有达到研究的主要终点——ASAS40 应答率(图 5),无证据表明其与安慰剂组相比有临床意义的改善[20]。这表明, IL-23 可能不是 AS 的理想治疗靶点。

小结

[8] T. Russell, et al. Ann Rheum Dis, volume 79, supplement 1, year 2020, page 1117

内蒙古医学会风湿病学分会副主任委员

图 5:risankizumab 没有达到主要研究终点——ASAS40 应答率无显著提高

[14] Kamiya, S. et al. J. Bone Miner Metab. 2007, 25: 277–285. [15] Quinn, J. M. et al. J Immunol. 2008, 181: 5720–5729 .

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[2] 代飞,等. 第三军医大学学报. 2005, 27(2): 175-177.

图 3:MEASURE1 研究显示,司库奇尤单抗治疗可稳定 mSASSS 评分进展,延缓影像学进展

02

a. 对破骨细胞:诱导破骨细胞中 RANKL 表达或直接作用于破骨细胞,促进其分化和生成;发挥自身促炎作用,增加骨吸收。

李鸿斌教授

( :有效;-:无效;E:正在评估中;?:缺乏数据)

图 2:IL-23/IL-17 通路参与成骨细胞和破骨细胞的分化和功能调节

IL-17

SpA/As发病机制中IL-17A是天然免疫和特异性适应免疫的共同炎症介质和炎症损伤机制的交汇点。IL-17A单克隆抗体司库奇尤无论在基础研究,还是临床研究中均证实了其对SpA/As的抑制双重结构性损伤的作用。

图 4:IL-12/IL-23p40 抑制剂乌司奴单抗在 axSpA 中缺乏疗效

靶向 IL-17A 是目前所发现的治疗 AS 的有效方法。IL-17A 抑制剂可抑制关节骨侵蚀,也可延迟全身性骨质流失及骨赘形成。已有多项临床研究证明了 IL-17A 抑制剂司库奇尤单抗在治疗 AS 中发挥显著疗效。

在看点一下

展开全文 从遗传学上来说伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,AS 与 IL-23R 位点的变异存在相关性伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,且 AS 相关的风险等位基因和 IL- 17 通路的相关基因之间存在重叠。 从相关的机制研究来看伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,利用小鼠模型的试验证明伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,过表达 IL-23 的小鼠会形成附着点炎和外周关节炎 [5] ;而在用以模拟人类银屑病关节炎(PsA)或 AS 的 HLA-B27 转基因大鼠模型中发现伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,IL-23/IL-17 通路被激活 [6] ;在 SKG 小鼠(自发型类风湿性关节炎模型) 中伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,使用抗 IL-17A 的抗体可阻止其AS 样特征的发展 [7] ……这些研究数据表明伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,IL-23/IL- 17 通路的激活与AS 的发展有着一定的因果关系。

IL-23

由 Th17 细胞、NK 细胞、ILC3s伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,γδ T 细胞、CD8 细胞毒性 T 细胞等产生伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,具有促炎性效应伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,参与免疫反应以及上皮屏障(如皮肤和肠道)的稳态调节。

[22] Wendling D, et al. Joint Bone Spine. 2020 ,87:5–7.

中国医师学会风湿病学分会常委

04

中华医学会内科学分会青年委员

[1] Hinze A. M., et al. Curr Treat Options in Rheum. 2016(2): 271–282.

IL-23/IL-17 通路在 AS 发生发展中的重要作用提示其可能成为治疗的潜在靶点。

骨代谢与免疫调节之间有着紧密联系伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,临床上许多疾病既涉及免疫系统又影响骨代谢伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,如自身免疫性疾病[2]。在特定炎症性疾病中的主要细胞因子往往决定了骨代谢的模式伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,如 TNF、IL-1、IL-6 等可直接(通过结合破骨细胞或其前体细胞)或间接地(通过间充质细胞介导 RANKL 表达)诱导破骨细胞分化和骨吸收伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,从而诱导骨质降解;而 I/II 型 IFN、IL-4、IL-13 和 IL-33 等因子可通过抑制骨吸收或抑制骨质流失来阻止骨质降解[3]。

强直性脊柱炎(AS)临床表现复杂伊人成长网免费 在线播放无翼鸟污漫画,是一种以累及脊柱和/或骶髂关节为主要特征的慢性炎症性疾病。在其病理发展过程中,异常的骨代谢导致椎体皮质区病理性新骨形成,椎体中心骨小梁缺失。骨骼病变从骶髂关节逐渐向上至脊椎骨,导致脊椎骨质及椎间隙破坏、椎间韧带钙化、脊柱僵直畸形……为什么 AS 患者会产生这些骨骼病变,其详细的病理变化过程是怎样的,如何进行有效治疗?本文将就相关内容进行分析探讨,并邀请内蒙古医科大学附属医院李鸿斌教授为我们进行点评。

[20] Baeten D, et al. Ann Rheum Dis 2018; 77:1295–302.

[21] Stefan Siebert, et al. Ann Rheum Dis. 2019, 78(8): 1015–1018.

图6: 基于目前的临床试验数据所提出的在各组织发挥关键作用的细胞因子

[19] Deodhar A, et al. Arthritis Rheumatol. 2019; 71: 258–70.

由活化的髓细胞、树突状细胞、单核细胞或巨噬细胞产生。参与髓样细胞与T 细胞之间的信号传导;促进 T 细胞向 Th17 的分化并诱导 IL-17A 生成;稳定 Th17 表型,并提高其促炎作用;触发其他细胞因子如 IL-21、IL-22 和 IL-17F 的激活,进而促进上皮细胞反应、淋巴细胞增殖及放大炎症反应。

我们来了解一下两位重要的“主角”[3]:

01

[16] Braun J et al. Rheumatology (Oxford). 2019;58(5):859-868.

IL-17

专家简介

本内容仅供医学专业人士阅读参考

图 7:抑制 IL-23 和 IL-17 对各种 SpA 的影响

中国医师学会内科学分会常委

IL-17 与 AS 的骨代谢异常,关系可不一般~

[6] Utriainen, L. et al. Arthritis Rheum. 2012, 64: 3199–3209.

为何 IL-23 抑制剂在 AS 治疗中无效?目前有以下几种猜测解释:

IL-23

a. 对破骨细胞:作用仍存在争议——有研究认为,IL-23 既可通过诱导Th17 细胞极化和 IL-17 生成来诱导破骨细胞分化、也可能直接促进破骨细胞分化,但目前缺乏直接证据[9-13];而另有研究认为,IL-23 对破骨细胞有直接抑制作用,在稳定状态下对骨骼具有保护作用[14-15]。

那么,在 AS 中,有哪些重要的细胞因子参与其异常骨代谢及骨骼病变呢?

[7] Ebihara, S., et al. Autoimmunity. 2015, 48: 259–266.

此外,局部的新骨形成亦是 AS 特征性表现之一,是其区别于类风湿关节炎(RA)的重要病理过程。新骨形成和骨质丢失常常并行发生,在局部水平上,特别是在附着点处,间充质干细胞增殖、成骨细胞分化,导致骨赘形成、关节间隙消失,造成骨强直和功能结构的破坏。

实际上,现有研究表明,IL-23/IL-17 通路参与成骨细胞和破骨细胞的分化和功能调节,介导了 AS 中骨稳态失衡所导致的进行性、全身性骨质流失以及局部新骨形成(图 2)[7]:

中华风湿病学杂志通讯编委

[17] Baraliakos X, et al. RMD Open. 2019 Sep 3;5(2): e001005.

内蒙古医师学会风湿病学分会常务副主任委员

[3] Gravallese, E.M.et al. Nat Rev Rheumatol. 2018(14):631–640.

■在疾病的不同发展阶段,细胞因子的作用可能有所不同。在 HLA-B27 转基因的 SpA 大鼠模型中,靶向 IL-23 仅在疾病起始阶段抑制 IL-17 的表达并延缓疾病进展,但在疾病中后期无此效果[23]。

[4] 陈超, 等. 天津医药. 2015,43(10):1213-1216.

[5] Sherlock, J. P. et al. Nat. Med. 2012, 18: 1069–1076.

低骨量(骨质减少或骨质疏松)是 AS 的常见并发症,与骨折和脊柱畸形的风险增加有关, 在接受筛选的AS 患者中发生率超过50%[1]。在 AS 病程早期开始,即可能发生骨质丢失的情况——骨小梁和骨皮质相继丢失,破骨细胞数量增加、成骨细胞数量减少,从而导致骨密度降低、骨量减少。

目前,靶向IL-17A 的治疗方案已得到肯定。司库奇尤单抗是国内首款靶向 IL-17A 的全人源单克隆抗体,多项临床 III 期研究证明,它不仅能快速缓解 AS 疾病症状、降低疾病活动度,还能有效地抑制AS 的影像学进展、抑制骨侵蚀、延缓骨赘形成,进而有助于改善患者躯体功能(图 3)[16-18]。

中华医学会风湿病学学会8-10届委员

[9] Yago, T. et al. Arthritis Res Ther. 2007, 9: R96. [10] Ju, J. H. et al. J Immunol. 2008, 181:1507–1518. [11] Li, X. et al. Immunol. Lett. 2010, 127: 100–107.

[12] Chen, L., et al. Eur J Immunol. 2008, 38: 2845–2854.

■SpA 中不同受累部位的关键炎症因子可能存在差异(图 6)。在不同组织、细胞或细胞因子环境下,IL-23 和 IL-17 可能发挥不同的作用、调节不同的临床表现,导致了靶向治疗的效果差异[21]。如 IL-23 可能在外周关节炎中如 PsA、炎症性肠病(IBD)中发挥主要作用,IL-23 抑制剂在 PsA 和 IBD 中的临床研究结果也证明了其疗效;而在 axSpA 中,主要发挥致病作用的IL-17 可通过非 IL-23 依赖性途径生成并发挥了关键作用,靶向 IL-17,而非靶向 IL-23 在 AS 治疗中发挥显著疗效。(图 7)[22]。

海峡两岸风湿病学学会常委

b. 对成骨细胞:无影响,间充质细胞和成骨细胞虽然表达 IL-17RA,但不表达 IL-23R。

原标题:骨质流失?新骨形成?强直性脊柱炎(AS)患者如何应对?

[13] Shin, H. S. et al. J Immunol. 2015, 194: 316–324.

[23] Melissa N. van Tok, et al. Front Immunol 2018, 9:1550.

图 1:AS 病程中包括全身性骨质流失和局部新骨形成

IL-23/IL-17 信号通路在 AS 病程中对骨代谢的作用不可小觑

SpA/As的基本病理改变为附着点炎。在Th1、依赖和非依赖于IL-23的Th17这三个炎症因子轴系统的相互协同作用下,遭受了破骨和成骨的双重打击。在附着点部位,IL-17A驱动破骨细胞活化,造成附着点的骨糜烂,同时IL-17A可以诱导间充质干细胞向成骨细胞的转化,促进成骨,在填充骨破坏部位同时,造成邻近附着点和肌腱的钙化,形成骨赘。破骨-成骨的骨重构过程在炎症因子微环境作用下,骨转化活跃度被整体提升。在椎体表现为骨重建活跃,骨质流失,椎体骨质疏松,在椎间韧带骨赘形成的情况下,加重了椎体应力性骨折的机会。

遗传学和相关的机制研究均表明,IL-23/IL-17 通路的激活与 AS 发生发展密切相关[3]:

李鸿斌教授

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博士,主任医师、教授;内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科主任

03

全身性骨质流失和局部新骨形成是 AS 的重要病理特征

b. 对成骨细胞:诱导间充质干细胞分化为成骨细胞[8]。

阻断 IL-17A 是治疗 AS 的有效方法

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